盘点2018年最重磅的癌症药物，非拉罗替尼（larotrectinib，大名鼎鼎的LOXO-101）莫属，三项惊艳的临床数据让拉罗替尼成为首款FDA批准的不区分癌症种类的广谱靶向药，同时和这款药物火遍癌友圈的，还有它的靶点基因--NTRK！

　　值得非小细胞肺癌患者振奋的是，在2019年1月18日，美国国家综合癌症网络（NCCN）刚刚发布的非小细胞肺癌指南最新一版，2019年第3版中，肺癌靶向用药相关基因由之前推荐的 8个，增加为9个！而多的这个基因就是大家翘首以盼的“广谱靶向药拉罗替尼”的靶点基因--NTRK基因！

　

　　2019肺癌基因检测靶点最新指南！
　　在 NSCLC NCCN 2019.V3 版本发布之前，根据《非小细胞肺癌 NCCN 指南 2019.V2版》（以前版本）及CSCO《原发性肺癌诊疗指南2018版》，肺癌靶向用药相关的基因，主要有8个基因，分别是EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET这 8 个基因。

　　2019年1月18日，NCCN发布的非小细胞肺癌指南2019年第3版之后，肺癌靶向用药相关基因从8个变成了9个，新增了NTRK基因融合。同时，拉罗替尼（Larotrectinib）被推荐作为 NTRK 基因融合阳性转移性 NSCLC 患者的一线治疗选择！

肺癌突变靶点及相关靶向药物

　　NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。

　　上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。

　　NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子（NGF结合）

　　NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）结合

　　NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3（NT-3）结合

　　3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤）的致癌因素（致癌基因）。据估计，有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同时存在。值得一提的是，larotrectinib是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。

NTRK基因的靶向治疗

　　拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，主要抑制酪氨酸激酶的活性！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。而本次NCCN指南更新，将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗，也是基于其重磅的临床试验数据。

　　4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应（从8.21到> 20.27个月）

　　Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，报告的主要是1级不良事件的发生，除了患者中发现的1级2级不良事件（中性粒细胞计数减少）。

　　Entrectinib（RXDX-101）是生物制药公司Ignyta第一个通过临床第一阶段转入全球关键II期临床试验的疗法。
　　▲Entrectinib的分子结构式（图片来源：Medicinal Products）Pan-TRK抑制剂entrectinib（RXDX101）在多种局部晚期或转移性实体瘤类型中同时进行测试，作为携带涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治疗。
　　在4例NTRK 阳性颅外实体瘤患者中有4例全部响应;ROS1 阳性NSCLC患者的缓解率为75％（24/32）; 包括中枢神经系统疾病患者的完全和持久响应。
　　看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的肺癌患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。那么肺癌患者该如何检测NTRK融合呢？一般的基因检测可以吗？我们先来了解以下几点：
　　一、TRK融合有哪些融合类型？各占比多少？
　　TRK融合包括TRKA （NTRK1）（约占45%）、TRKB （NTRK2）（约占2%）和TRKC（NTRK3）（约占53%）。
　　二、肺癌中常见的NTRK融合是哪个？
　　肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。
　　三、肺癌患者中NTRK融合人群有多少？
　　NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同时存在。
　　四、该使用什么方法进行NTRK基因融合检测呢？
　　目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。
　　NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。
　　所检测的实验室都是经过 CLIA 认证的。比如，其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和 University of Washington(Seattle, WA,USA)。
　　NTRK的融合虽与拉罗替尼疗效有关，但是不容忽视的一点就是，拉罗替尼的耐药机制已有研究，涉及到多个氨基酸位点的突变，这些突变的位点就只能用NGS方法来检测了。
　　所以我们在检测NTRK融合的时候，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。因此，二代测序最具优势。
　　结语
　　对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。
　　现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
　　（来源：环宇达康全球专家）